San Andreas se establece en el año 1992, en la ciudad ficticia de Los Santos, que está basada en Los Ángeles, y el estado ficticio de San Andreas, que está basado en California. El jugador asume el papel de Carl "CJ" Johnson, un pandillero que regresa a Los Santos después de que su madre muriera asesinada. CJ busca vengarse de los asesinos, y se involucra en una guerra de pandillas mientras vive su vida en la ciudad, conocida como "Grove Street Families".
El juego se centra en el modo de juego de mundo abierto, en el que el jugador puede interactuar libremente con el mundo. La libertad de juego es limitada por el sistema de juego, que divide el mundo en áreas. Las áreas están bloqueadas hasta que se completan ciertos objetivos. El jugador puede moverse libremente en el mundo, aunque no puede alejarse demasiado de la historia principal.
El juego tiene una variedad de actividades que el jugador puede realizar. Las actividades incluyen conducir coches, motocicletas, aviones y bicicletas; navegar por el mundo a pie; robar y conducir vehículos; y realizar misiones y objetivos. Las misiones y objetivos son la forma principal de progreso en el juego, y el jugador debe completar una serie de misiones para avanzar en la historia.
San Andreas presenta una mecánica de juego única que permite al jugador modificar el cuerpo y el aspecto de CJ. El jugador puede cambiar la ropa de CJ, el peinado, el tatuaje y el género. El jugador también puede aumentar o disminuir el peso de CJ, y el jugador puede comprar y comer comida para aumentar o disminuir el peso de CJ.
San Andreas también presenta una variedad de minijuegos que el jugador puede jugar para ganar dinero. Los minijuegos incluyen juegos de casino, juegos de carreras, juegos de tiros, juegos de lucha y juegos de aventura. El jugador también puede invertir su dinero en negocios y propiedades, y puede usar el dinero para comprar vehículos, armas y ropa.