Diablo 3 requiere un sistema operativo de 64 bits y un procesador y tarjeta gráfica compatibles con Direct3D 11.2 o superior. También se requieren al menos 4 GB de RAM.
El juego está optimizado para funcionar en Windows 10 y MacOS. Sin embargo, también es compatible con Windows 7 y 8.1.
La versión para consolas de Diablo 3 requiere una PlayStation 4 o una Xbox One con al menos 8 GB de espacio libre en disco.