Para jugar a Cities: Skylines en PC se necesita un sistema operativo de 64 bits y, por lo tanto, un procesador de 64 bits. El juego requiere al menos una CPU de Intel Core 2 Duo E4400 o AMD Athlon 64 X2 5600+. También se necesita una tarjeta gráfica de NVIDIA GeForce 9600 GT o AMD Radeon HD 3870. Cities: Skylines para PC requiere 4 GB de RAM. El juego requiere al menos 4 GB de espacio libre en el disco duro.